SIRDALUD comprimé sécable 4 mg, boîte de 30

Traitement de la spasticité due à des troubles neurologiques d'origine cérébrale ou médullaire en cas d'échec ou d'intolérance aux autres traitements antispastiques.

• Hypersensibilité à la tizanidine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

• Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2, tels que la fluvoxamine ou la ciprofloxacine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Intervalle QT

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Sirdalud avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT. Dans ces cas un ECG devra être réalisé avant la mise en route du traitement et un contrôle régulier sera nécessaire.

Inhibiteurs du CYP

La co-administration de Sirdalud avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hypotension

Une hypotension peut survenir durant le traitement par Sirdalud, pouvant également résulter d'interactions avec des inhibiteurs du CYP1A2 et/ou des médicaments antihypertenseurs (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des signes sévères d'hypotension, tels qu'une perte de conscience et un collapsus circulatoire, ont été observés.

Syndrome de sevrage

Le traitement par Sirdalud ne doit pas être arrêté brutalement, mais de façon progressive Une hypertension et une tachycardie de rebond ont été observées en cas d'arrêt brutal de Sirdalud, après une utilisation chronique et/ou à des doses quotidiennes élevées et/ou en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Insuffisance hépatique

L'utilisation de Sirdalud chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Les données dans la population avec atteinte hépatique sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le traitement par Sirdalud peut entrainer des anomalies réversibles des paramètres hépatiques (voir rubrique Effets indésirables). Sirdalud doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Des troubles de la fonction hépatique ont été rapportés lors de l'administration de Sirdalud, rarement à des doses inférieures à 12 mg/jour. Un dosage des enzymes hépatiques doit être réalisé avant l'instauration du traitement. Le traitement par Sirdalud doit être arrêté si les taux sériques de l'alanine aminotransférase (ALAT) et l'aspartate aminotransférase (ASAT) se maintiennent à plus de trois fois la limite supérieure de la normale un mois après le début du traitement. La fonction hépatique devra être surveillée une fois par mois pendant les quatre premiers mois chez les patients recevant des doses ≥ 12 mg ainsi que chez les patients qui développent des symptômes cliniques évocateurs de troubles de la fonction hépatique (nausées, anorexie ou fatigue inexpliquées).

Excipients:

Sirdalud contient du lactose. Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose (maladies héréditaires rares).

Les effets indésirables observés dans les études cliniques ainsi qu'après la mise sur le marché sont présentés selon le système de classification par organe MedDRA dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque Système de Classe Organe les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Aux doses faibles, des cas de somnolence, fatigue, sensations vertigineuses, sécheresse buccale, diminution de la pression artérielle, nausées, troubles gastro-intestinaux et augmentation des transaminases ont été rapportés ; ces effets indésirables ont été généralement légers et transitoires.

Aux doses plus élevées, les effets indésirables mentionnés ci-dessus sont plus fréquents et plus prononcés, mais rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement. De plus, les effets indésirables suivants peuvent survenir : hypotension, bradycardie, faiblesse musculaire, insomnie, troubles du sommeil, hallucinations, hépatite.

Syndrome de sevrage

Une hypertension et une tachycardie de rebond ont été observées après l'arrêt brutal de Sirdalud. Dans les cas extrêmes, l'hypertension de rebond pourrait entraîner un accident vasculaire cérébral (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

SURVEILLANCE du traitement :
- Enzymes hépatiques avant le traitement.
- Fonction hépatique une fois par mois pendant les quatre premiers mois chez les patients recevant des doses ≥ 12 mg ainsi que chez les patients qui développent des symptômes cliniques évocateurs de troubles de la fonction hépatique.

CONTACTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN OU APPELERUN SERVICE D’URGENCES MEDICALES en cas de vertiges et d’évanouissements.
PREVENIR LE MEDECIN en cas de coloration jaune de la peau et du blanc de l’oeil, nausées, perte d’appétit ou fatigue inexpliquées. NE PAS consommer d’alcool pendant le traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, fatigue, sensations vertigineuses).

Grossesse

Il n'y a aucune donnée permettant d'émettre des recommandations particulières chez les femmes en âge de procréer.

En raison d'une expérience limitée de l'utilisation de Sirdalud chez la femme enceinte, Sirdalud ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice l'emporte clairement sur le risque (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

De faibles quantités de tizanidine sont excrétées dans le lait maternel chez le rat femelle. En l'absence de donnée chez la femme, Sirdalud ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Chez le rat, aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les mâles à la dose de 10 mg/kg/jour et chez les femelles à la dose de 3 mg/kg/jour. Une diminution de la fertilité a été constatée chez les mâles à la dose de 30 mg/kg/jour et chez les femelles à la dose de 10 mg/kg/jour. A ces doses, des effets comportementaux et des signes cliniques, incluant une sédation prononcée, une perte de poids et une ataxie, ont été observés chez les mères (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

L'administration concomitante de médicaments qui inhibent l'activité du CYP1A2 peut augmenter les concentrations plasmatiques de Sirdalud (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des concentrations plasmatiques élevées de Sirdalud peuvent entraîner des symptômes de surdosage tels qu'un allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Effets indésirables).

L'administration concomitante de médicaments inducteurs du CYP1A2 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques et de l'effet thérapeutique de Sirdalud (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Associations contre-indiquées

L'association de Sirdalud et de fluvoxamine ou de ciprofloxacine, deux inhibiteurs du CYP1A2, est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'administration concomitante de Sirdalud et de fluvoxamine ou de ciprofloxacine a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de la tizanidine de respectivement 33 fois et 10 fois. Cela peut entraîner une hypotension cliniquement significative et prolongée, accompagnée de somnolence, de sensations vertigineuses et d'une diminution des performances psychomotrices (voir rubrique Contre-indications). Des concentrations plasmatiques élevées de Sirdalud peuvent entraîner des symptômes de surdosage tels qu'un allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Surdosage).

Associations déconseillées

L'association de Sirdalud avec d'autres inhibiteurs du CYP1A2 tels que des antiarythmiques (amiodarone, mexilétine, propafénone), la cimétidine, des fluoroquinolones (énoxacine, péfloxacine, norfloxacine), le rofécoxib, les contraceptifs oraux et la ticlopidine est déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Associations à prendre en compte

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Sirdalud avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT (incluant, mais de façon non limitative, le cisapride, l'amytriptyline et l'azithromycine).

Antihypertenseurs

L'administration concomitante de Sirdalud avec des médicaments antihypertenseurs, y compris des diurétiques, peut entraîner une hypotension (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et une bradycardie. Chez certains patients, une hypertension et une tachycardie de rebond sont observées après l'arrêt brutal de Sirdalud lorsque des antihypertenseurs sont administrés de façon concomitante (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Rifampicine

Les concentrations de Sirdalud sont diminuées de 50 % en cas d'administration concomitante de rifampicine. Par conséquent, l'effet thérapeutique de Sirdalud peut être réduit en cas de traitement par rifampicine. L'administration concomitante prolongée des deux traitements doit être évitée et si l'association est envisagée, une adaptation soigneuse de la dose (augmentation des doses de Sirdalud) peut s'avérer nécessaire.

Tabac

Après administration de Sirdalud chez des fumeurs (> 10 cigarettes par jour), l'exposition systémique à la tizanidine a été diminuée d'environ 30 %. Des doses plus élevées que les doses moyennes peuvent être nécessaires en cas de traitement au long cours par Sirdalud chez les gros fumeurs.

Alcool

Sirdalud peut potentialiser les effets dépresseurs de l'alcool sur le système nerveux central. Par conséquent, la consommation d'alcool doit être réduite ou évitée pendant le traitement par Sirdalud en raison du risque accru d'effets indésirables (par exemple sédation et hypotension).

Autres interactions

Les sédatifs, les hypnotiques (par exemple benzodiazépines ou baclofène) et d'autres médicaments tels que les antihistaminiques peuvent également augmenter l'action sédative de Sirdalud.

L'association de Sirdalud avec d'autres agonistes alpha-2 adrénergiques (tels que la clonidine) doit être évitée en raison d'une possible addition de leurs effets hypotenseurs.

Posologie

Du fait de la marge thérapeutique étroite de Sirdalud et de la forte variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques de la tizanidine, une adaptation individualisée de la dose est nécessaire.

Une dose initiale faible de 2 mg trois fois par jour peut réduire le risque de survenue d'effets indésirables. La dose doit être augmentée avec précaution selon les besoins de chaque patient.

Adultes : La dose initiale ne doit pas excéder 6 mg trois fois par jour. Elle peut être augmentée par paliers de 2 à 4 mg à intervalles d'une ou deux fois par semaine. En général, la réponse thérapeutique optimale est obtenue avec une dose quotidienne comprise entre 12 mg et 24 mg, fractionnée en 3 ou 4 prises à intervalles réguliers. La dose quotidienne ne doit pas excéder 36 mg.

Populations particulières

Population pédiatrique :

L'expérience chez les enfants âgés de moins de 18 ans étant limitée, l'utilisation de Sirdalud dans cette population n'est pas recommandée.

Sujets âgés (≥ 65 ans):

Les données d'utilisation de Sirdalud chez les sujets âgés sont limitées. Chez les patients âgés, il est recommandé d'instaurer le traitement à la dose la plus faible et de l'augmenter ensuite par paliers à faibles doses en fonction de la réponse thérapeutique et de la tolérance au traitement.

Insuffisance rénale :

La posologie doit être adaptée chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 25 ml/min). Il est donc recommandé d'instaurer le traitement à la dose de 2 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique :

Sirdalud est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). La posologie doit être adaptée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Le traitement doit débuter à la dose la plus faible. La dose doit ensuite être augmentée avec précaution en fonction de la tolérance du patient. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Arrêt du traitement

S'il est nécessaire d'arrêter le traitement, la dose doit être diminuée progressivement pour éviter le risque de survenue d'une hypertension et d'une tachycardie de rebond (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables), en particulier chez les patients ayant reçu des doses élevées pendant une longue période (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Voie orale.

Le comprimé de Sirdalud doit être avalé avec de l'eau. Il ne doit pas être pris avec de l'alcool (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C .

Sans objet.

Parmi les quelques cas de surdosage rapportés avec Sirdalud, les patients se sont rétablis sans incidents, y compris dans le cas d'un patient ayant ingéré 400 mg de Sirdalud.

Symptômes:

Nausées et vomissements, hypotension, allongement de l'intervalle QTc, sensations vertigineuses, somnolence, myosis, impatience, difficultés respiratoires, coma.

Conduite à tenir :

Il est recommandé d'éliminer les comprimés de Sirdalud ingérés en administrant du charbon activé. La diurèse peut accélérer l'élimination de Sirdalud. Le traitement est symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Myorelaxants, autres médicaments à action centrale, code ATC : M03BX02

Sirdalud est un myorelaxant à action centrale. Son principal site d'action est la moelle épinière ; les données semblent indiquer qu'en stimulant les récepteurs α2-adrénergiques présynaptiques, Sirdalud inhibe la libération des acides aminés excitateurs qui stimulent les récepteurs de la N-méthyl-D-aspartate (NDMA). La transmission du signal polysynaptique au niveau interneuronal rachidien, qui est responsable du tonus musculaire excessif, est donc inhibée et le tonus musculaire est réduit. En plus de ses propriétés myorelaxantes, Sirdalud exerce également un effet analgésique central modéré.

Sirdalud est un antispastique utilisé dans le traitement de la spasticité chronique d'origine rachidienne et cérébrale. Il diminue la résistance aux mouvements passifs, soulage les spasmes et le clonus et peut améliorer la force volontaire.

L'activité antispastique de Sirdalud (mesurée par le score d'Ashworth et le test du pendule) ainsi que ses effets indésirables (notamment sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle) sont liés à sa concentration plasmatique.

Absorption

La tizanidine est absorbée rapidement et presque complètement, la concentration plasmatique maximale étant atteinte environ 1 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne du comprimé est d'environ 34 % (CV 38 %) en raison d'un métabolisme de premier passage extensif. Après administration de doses uniques et répétées de 4 mg, la concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne de la tizanidine est respectivement de 12,3 ng/ml (CV 10 %) et 15,6 ng/ml (CV 13 %).

Les aliments n'ont pas d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la tizanidine. Bien que la C_max soit plus élevée d'environ 33 % après administration du comprimé à jeun, cela n'est pas considéré comme cliniquement pertinent, et l'absorption (ASC) n'est pas affectée de façon significative.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) moyen est de 2,6 l/kg (CV 21 %). La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 %.

Biotransformation/Métabolisme

La tizanidine est métabolisée rapidement et largement (environ 95 %) par le foie. In vitro, la tizanidine est métabolisée essentiellement par l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450. Tous les métabolites semblent être inactifs.

Elimination

La demi-vie d'élimination systémique moyenne de la tizanidine est de 2 à 4 heures. La tizanidine est éliminée essentiellement par voie rénale (environ 70 % de la dose) sous forme de métabolites ; le médicament sous forme inchangée représente environ 4,5 % de l'élimination urinaire.

Linéarité

La tizanidine présente une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de doses de 1 mg à 20 mg.

Populations particulières :

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 25 ml/min), la concentration plasmatique maximale moyenne peut être deux fois plus élevée que chez les volontaires sains et la demi-vie d'élimination peut atteindre 14 heures, avec pour résultat des valeurs d'ASC très supérieures (multipliées par 6 en moyenne). La posologie doit être adaptée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée dans cette population. La tizanidine étant largement métabolisée dans le foie par l'isoenzyme CYP1A2, l'insuffisance hépatique pourrait augmenter l'exposition systémique. Sirdalud est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Les données pharmacocinétiques sont limitées dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effet du sexe

Le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la tizanidine.

Sirdalud peut entraîner des effets indésirables tels qu'une somnolence, des sensations vertigineuses ou d'autres symptômes d'hypotension, ce qui peut avoir un effet important sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la tizanidine est faible. Les signes de surdosage observés sont liés à l'action pharmacologique du produit.

Toxicité chronique et subchronique

Dans une étude de toxicité par voie orale de 13 semaines chez des rats recevant des doses quotidiennes moyennes de 1,7 mg/kg, 8 mg/kg et 40 mg/kg, les principaux effets ont été liés à la stimulation du système nerveux central (par exemple excitation motrice, agressivité, tremblements et convulsions) et sont survenus essentiellement à la dose la plus élevée. Des modifications de l'électrocardiogramme et des effets sur le système nerveux central ont été observés à des doses quotidiennes supérieures ou égales à 1 mg/kg chez le chien dans une étude de 13 semaines menée avec des doses de 0,3 mg/kg/jour, 1 mg/kg/jour et 3 mg/kg/jour administrées sous forme de gélules et dans une étude de 52 semaines menée avec des doses de 0,15 mg/kg/jour, 0,45 mg/kg/jour et 1,5 mg/kg/jour. Les effets indésirables observés à ces doses sont liés à l'action pharmacologique. Les augmentations transitoires de l'ALAT observées à des doses quotidiennes ≥ 1 mg/kg n'ont pas été associées à des anomalies histopathologiques mais indiquent que le foie est un organe cible potentiel.

Génotoxicité

Aucun potentiel génotoxique n'a été mis en évidence dans les essais in vitro, in vivo ou lors des essais cytogénétiques.

Cancérogénicité

Aucun signe de potentiel cancérogène n'a été observé chez le rat (dose ≤ 9 mg/kg/jour) et la souris (dose ≤ 16 mg/kg/jour).

Toxicité sur la reproduction

Les études de reproduction effectuées chez le rat à la dose de 3 mg/kg/jour et chez le lapin à la dose de 30 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence de tératogénicité. Chez la rate, la durée de la gestation a été prolongée aux doses de 10 et 30 mg/kg/jour. Une augmentation des pertes prénatales et postnatales et un retard de développement des petits ont été observés. A ces doses, les mères ont présenté des signes notables de relâchement musculaire et de sédation.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Comprimé sécable blanc à blanc-cassé, rond, à bords biseautés plats, portant une barre de cassure en croix et l'inscription « RL » sur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium). Boîte de 30 comprimés.